一、细胞命运的分野：“不对称分裂”决定CAR-T持久性

当CAR-T细胞遇到肿瘤靶细胞后，活化的T细胞可发生不对称细胞分裂（ACD） ——一个亲代细胞分裂为两个命运截然不同的子细胞：

近端子细胞（靠近靶细胞）：转化为“效应细胞”，提供即时的抗癌火力；

远端子细胞（远离靶细胞）：转化为“记忆细胞”，负责长期的免疫记忆

这一过程为机体同时产生“即时效应”和“长期记忆”提供了细胞学基础。然而，不同共刺激结构域对这一“命运编程”过程的调控效果截然不同。

二、为何仅这类CAR-T能兑现“长期记忆”？

研究团队利用多维度前沿技术，系统对比了 4-1BB（BBζ）与 CD28（28ζ）两种核心引擎在细胞分裂中的作用。研究发现，仅有 4-1BB 能够将不对称分裂的物理形态差异，真正转化为内部基因与代谢的深度分化，具体而言：

远端子代细胞氧化磷酸化增强、脂肪酸/氨基酸利用提升、抗氧化能力增强——这是记忆前体细胞的“ metabolic signature”（代谢特征）；

远端子代细胞富集染色质调控、甲基化修饰通路，支撑记忆细胞的长期维持；

远端子代细胞激活以BCL11B为核心的调控网络，上调TCF7/LEF1记忆基因表达。

体内实验进一步证实：当首次分裂后的CAR-T子细胞被过继转移至小鼠体内时，仅BBζ远端子代细胞可长期存活、持续压制肿瘤；即使在低剂量应激模型下，仍具备长效控瘤能力。

相比之下，28ζ CAR子代细胞在转录和代谢层面高度相似，无法形成稳定长效的记忆细胞亚群——这恰恰解释了为何CD28 CAR-T产品“起效快、失效也快”。

三、从细胞命运到临床数据：瑞基奥仑赛的4年生存率验证

瑞基奥仑赛（倍诺达®）搭载的正是4-1BB共刺激结构域。这一“长续航引擎”在不对称分裂的源头上就为长效记忆细胞的生成奠定了分子基础。

这一机制优势在RELIANCE临床研究中得到了充分验证：

整体患者4年总生存（OS）率高达66.7% ——在传统化疗手段下生存期往往以月计算的复发/难治性大B细胞淋巴瘤领域，这一数据本身已是突破；

达到完全缓解（CR）的患者4年OS率高达82.5% ——超过八成的CR患者历经四年随访实现长期高质量生存。

这意味着，瑞基奥仑赛不仅能让患者“活下来”，更能让患者“活得久”、“活得好”——其底层逻辑正是4-1BB共刺激域通过不对称细胞分裂，成功分化出具备长期持久存活能力的远端记忆倾向子细胞，为患者建立了一道长达数年的“免疫防火墙”。

四、结语：从“延长生命”迈向“临床治愈”

《Nature Immunology》的这项研究，首次从不对称细胞分裂的视角揭示了共刺激结构域决定CAR-T细胞命运的底层机制。它用最前沿的科学证据告诉我们：

4-1BBζ CAR-T细胞优先产生持久的记忆后代，而CD28ζ CAR-T细胞则偏向短命的效应命运。

对于淋巴瘤患者而言，这意味着——选择搭载4-1BB共刺激域的CAR-T产品（如瑞基奥仑赛），就是选择了从细胞分裂的源头就写好的“长生存剧本”。从70.4%的完全缓解率到82.5%的四年生存率，从微观的“不对称分裂”的科学机制到宏观临床治愈的真实实现——瑞基奥仑赛用完整的证据链证明：优质的 CAR-T 治疗不仅能让患者“活下来”，更能通过建立长达数年的“免疫防火墙”，让患者真正“活得久”，实现长久的生命守护。

温馨提示：CAR-T治疗为处方类细胞治疗产品。由于细胞治疗涉及复杂的临床程序，本品必须在经过严格认证、具备相关资质及完善急救保障的医疗机构内，由医生进行综合评估后方可实施。具体的适应症、治疗方案及不良反应管理，请谨遵医嘱。

参考文献：

  1. Frazee CS, et al. Fate induction through asymmetric T cell division is modulated by chimeric antigen receptor costimulatory domains. Nat Immunol. 2026.

  2. Adeshakin AO, Gottschalk S. Costimulation drives CAR-T cell division fate. Nat Immunol. 2026;27:1322-1323.

  3. Ying Z, et al. Cancer Med 2021;10(3):999-1011.

  4. Yang HY, et al. 2024 ASCO Abstract e19001.

  5. Kawalekar OU, et al. Immunity 2016;44(2):380-90.